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赵紫彤和潘腾在《Journal of Biological Chemistry》发表文章

2023-03-02 20:54:17

近日,课题组在芋螺毒素KIIIA与Nav1.7构效关系研究方面取得新进展,于2023年2月24日在国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表题为“Design, synthesis, and mechanism of action of novel μ-conotoxin KIIIA analogues for inhibition of the voltage-gated sodium channel Nav1.7”的文章。


KIIIA是一种选择性钠通道阻滞剂,对Nav1.7等几种Nav亚型具有较强的抑制活性,具有较强的镇痛作用,是已知序列最短的μ-芋螺毒素,由16个氨基酸残基组成,包含三对二硫键,对Nav1.7具有较强抑制活性,有望成为候选镇痛药物。


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在这项研究工作中,研究人员设计并合成了三个KIIIA类似物,其中一个二硫键键被删除。对其中最活跃的类似物KIIIA-1进行了进一步分析,并通过分子动力学模拟确定了其与Nav1.7的结合模式。在分子动力学模型的指导下,研究人员设计合成并测试了32个KIIIA-1第二代和6个第三代类似物在Nav1.7上的活性。结果显示,多个类似物对Nav1.7的抑制活性显著提高,其中最强的肽37比KIIIA异构体I强4倍,比 WT-KIIIA强8倍。在福尔马林诱导的炎症性疼痛模型中,腹腔注射37显示出强大的体内镇痛活性,活性达到阳性对照药物吗啡的350倍。总之,肽37具有一个简单的结合框架,在体内显示出强大的镇痛作用,并在未来作为一种疼痛治疗方法有很好的发展潜力。


课题组硕士毕业生赵紫彤,硕士研究生潘腾,博士后陈棽为文章共同第一作者,于日磊教授为通讯作者。该研究由国家自然科学基金等项目支持。


文章链接:https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.103068

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