近日，课题组在抗肿瘤多肽从头设计领域取得新进展，于2022年10月13日在国际知名期刊《Chinese Chemical Letters》在线发表了关于靶向MDM2抗肿瘤多肽的从头设计研究成果，这是课题组在多肽从头设计领域的首次尝试，为课题组开辟了新的研究方向。

通常，天然存在的环肽具有适当的形状，以准确地与目标蛋白紧密结合。多肽序列嫁接、序列随机化筛选等方法虽然对多肽设计有效，但由于天然存在的多肽结构的种类有限以及无法实现与靶向蛋白的整体形状互补性，蛋白质-蛋白质相互作用的细胞渗透抑制剂设计至今仍然是一个挑战。

在这项研究中，研究人员首先以原子级精度在计算机中设计具有新型拓扑结构和非天然氨基酸构成的环状稳定的肽支架，这些设计的肽支架具有很高的热和酶稳定性。然后，将MDM2抑制剂PMI中的关键氨基酸残基嫁接到所设计的支架中，赋予了嫁接多肽对MDM2蛋白的高亲和力。研究人员在设计过程中，充分考虑特定氨基酸对多肽约束构象稳定性与对蛋白作用亲和力的维系作用，巧妙设计了苯丙氨酸与脯氨酸的杂合体（P*）并被合成、引入多肽特定位置，既保留了多肽空间结构稳定性又提高了多肽活性。为了提高多肽细胞膜穿透效率，研究人员在序列中又引入了L和D型精氨酸，赋予了多肽穿膜能力。最后，成功地设计了对MDM2的N端结构域具有高结合亲和力（0.34 nM），对细胞膜具良好穿透能力以及对肿瘤细胞具较高细胞毒性的多肽UPROL-10e。

课题组硕士研究生张景会和硕士毕业生王白石为文章共同第一作者，于日磊教授为文章共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金等项目支持。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2022.107871